Необходимо помнить, что вероятность передачи патологического (или «мутантного», как говорят специалисты-генетики) гена 50% не означает, что заболеет обязательно половина детей. Если, скажем, у больного родителя есть двое детей, то каждый из них имеет вероятность 50% унаследовать мутантный ген. Поэтому, может быть, что оба ребёнка будут «генетически» здоровы, а может быть, что оба унаследуют мутантный ген БГ. Безусловно, возможен и третий вариант, при котором только один из детей унаследует патологический ген, а второй ребёнок останется «генетически здоровым» и никогда не заболеет. Важной характеристикой аутосомно-доминантного механизма наследования гена БГ является так называемый вертикальный путь передачи с большим числом случаев заболевания в каждом поколении без пропусков. Если в каком-то поколении все родственники являются генетически здоровыми, то дальнейшее наследование заболевания в роду прекращается — через поколение БГ не передаётся. Однако возможен «ложный» пропуск поколения, в случае, если какой-либо индивидуум унаследовал мутантный ген заболевания и, передав его своим детям, преждевременно скончался, не успев, таким образом, дожить до возраста начала заболевания. В этом случае говорить о пропуске поколения некорректно, так как указанный выше индивидуум не был «генетически здоровым». В связи с этим отметим, что ген БГ имеет так называемую 100% пенетрантность, то есть при унаследовании индивидуумом мутантного гена БГ неизбежно развивается в случае, если он доживёт до типичного возраста начала заболевания в зависимости от тяжести мутации (про тяжесть мутации — см. далее). Пример типичной семейной схемы (родословной) приведён на рисунке 1. Римскими цифрами пронумерованы пять поколений (члены каждого поколения расположены в одном и том же ряду). Лица мужского пола показаны квадратами, женского — кружками. Больные индивидуумы на момент осмотра отмечены черными кружками и квадратами. Умершие обозначены перечёркиванием косой чертой.

Наблюдения многих специалистов-неврологов и генетиков позволили выделить ряд особенностей наследования мутантного гена при БГ. Так, отмечено, что, как правило, в каждом последующем поколении наблюдается более раннее начало заболевания и более тяжёлое его течение. Это явление получило название «антиципация». Близко к этому феномену находится и так называемый «эффект отцовской передачи», заключающийся в том, что БГ с более ранним началом и более тяжёлым течением развивается, преимущественно, при передаче по отцовской линии. При многократном наследовании БГ по линии отца (как в случае тройной отцовской передачей для индивидуума, отмеченного на рис. 1 стрелкой) возможно начало заболевания в юношеском или даже детском возрасте. В приведённом на родословной примере у мальчика заболевание началось в 14 лет, у отца — в 35, у деда — в 50 и у прадеда — в 67 лет.

Ювенильные (с началом болезни до 20 лет) случаи заболевания имеют особую клиническую картину, отличную от классической БГ. Как правило, с самого начала развиваются скованность и малоподвижность без хореических гиперкинезов, глубокая умственная отсталость. Такие случаи БГ отличаются особенно бурным прогрессированием и приводят к смерти в течение нескольких лет с момента начала на фоне общей дистрофии и крайней степени истощения.

Описанные особенности наследования БГ и характер её клинических проявлений получили объяснение после открытия гена заболевания и расшифровки тонких молекулярных механизмов его развития. Далее мы постараемся в простой и краткой форме представить суть сложных биологических механизмов, лежащих в основе этой тяжёлой болезни.

Как отмечалось выше, причиной развития БГ является мутация (нарушение нормальной структуры) гена заболевания, находящегося на 4-й хромосоме. Здесь необходимо напомнить, что вся наследственная информация человека (как и всех живых существ на Земле) закодирована в структуре молекул ДНК, расположенных в ядрах клеток всех органов и тканей. Аббревиатура «ДНК» расшифровывается как дезоксирибонуклеиновая кислота. Это соединение представляет из себя природный полимер (полинуклеотидную цепь), состоящий из элементарных структурных единиц — нуклеотидов. Нуклеотиды отличаются друг от друга по составу входящих в их структуру так называемых азотистых оснований — аденина, тимина, гуанина и цитозина и маркируются начальными латинскими буквами оснований: A, T, G, C. Последовательность соединённых между собой нуклеотидов, как раз и образует молекулу ДНК, которая может состоять из миллионов таких звеньев. В клетках организма ДНК существует в виде двойной спирали, причём аденин и гуанин одной цепи связаны соответственно с тимином и цитозином другой. Схематично пространственная структура ДНК представлена на рис. 2.

Таким образом, ген представляет собой строго определённый участок молекулы ДНК, последовательность кодонов которого содержит в себе всю информацию, необходимую для синтеза молекул конкретного белка. Белки человеческого организма подразделяются на структурные и каталитические (ферменты), ускоряющие биохимические реакции в клетках. Их набор определяет уникальность и неповторимость организма каждого человека. Общее количество генов человека составляет около 22 000.

При нарушении нормальной последовательности нуклеотидов (мутации) меняется состав триплетов (кодонов) и, соответственно, генетический код, что приводит к синтезу белков неправильной структуры, либо к полной невозможности их синтеза. Это лежит в основе нарушений структуры и функции клеток организма и развития различных, в том числе наследственных, заболеваний. Мутации могут иметь различный характер. Возможны замены отдельных нуклеотидов друг на друга, выпадения или, наоборот, вставки «лишних» нуклеотидов. При БГ характер мутации имеет несколько иной характер. Ген, повреждение которого вызывает развитие БГ, расположен на 4-й хромосоме. Он кодирует синтез белка, названного гентингтином, функция которого до сих пор недостаточно ясна. Предполагается, что в норме гентингтин имеет большое значение для формирования нервной системы в эмбриональном периоде развития человека, а в дальнейшем является вспомогательным фактором для синтеза других белков клетки. Гентингтин содержится в клетках различных органов и тканей, однако наиболее широко он представлен в головном мозге. При БГ развивается динамическая мутация, затрагивающая определённый фрагмент в самом начале гена. В норме в этом участке расположена цепочка из повторяющихся один за другим триплетов CAG (цитозин-аденин-гуанин), кодирующих, как отмечалось выше, аминокислоту глутамин. В норме таких триплетов содержится не более 35, а при БГ их количество достигает 40 и больше (максимальное описанное количество CAG-повторов превышает 180). Схематично суть данной мутации изображена на рис. 4.

Количество CAG-повторов, как правило, меняется в большую сторону при передаче в поколениях, особенно по мужской линии, что, таким образом, объясняет с молекулярно-генетической точки зрения феномены антиципации и отцовской передачи, о которых мы рассказали выше. Увеличение количества CAG-повторов выше нормы называется экспансией.

Источником мутаций при БГ являются здоровые лица, у которых число CAG-повторов составляет 27-35 (см. рис. 4). Эти участки 4-й хромосомы нестабильны и обладают способностью к увеличению экспансии CAG-повторов в последующих поколениях. Количество повторов меньше 26 стабильно и, как правило, не имеет склонности к нарастанию при передаче из поколения в поколение.

Лица, у которых число CAG-повторов составляет 36-39, чаще всего, заболевают БГ в очень пожилом возрасте, причём заболевание протекает у них в сравнительно лёгкой форме. В ряде случаев БГ может и не развиться. При количестве же CAG-повторов от 40 и выше БГ развивается в 100% случаев. Существует закономерность, что большее количество CAG-повторов приводит к более раннему началу заболевания и его более тяжёлому течению, однако величина CAG-экспансии лишь на 65–70% определяет примерный возраст появления первых симптомов БГ. На время начала этого заболевания оказывают также большое влияние образ жизни человека, уровень его интеллектуальной деятельности, физическая и социальная активность.

В случаях ювенильной БГ, о которой говорилось выше (при многократной передаче по отцовской линии), количество CAG-повторов может достигать 60-70 и выше.

Тонкие молекулярные механизмы развития заболевания были раскрыты в течение последнего десятилетия, хотя многие детали до сих пор недостаточно ясны. Экспансия CAG-повторов в гене, кодирующем синтез гентингтина, является причиной синтеза этого белка с удлинённым полиглутаминовым участком (трактом) вследствие избыточного содержания аминокислотных остатков глутамина. В этом случае белок меняет свою нормальную сложную пространственную укладку (конформацию) и приобретает токсические свойства. Он начинает накапливаться в клетках определённых структур головного мозга — полосатом теле (образовано особыми структурами: хвостатым ядром и скорлупой) и отдельных участках коры (см. рис. 5).

Процесс накопления аномального токсичного гентингтина растянут во времени на десятилетия и начинается задолго до появления первых внешних клинических проявлений заболевания. Полосатое тело является важной подкорковой структурой головного мозга. Оно отвечает за осуществление сложных двигательных актов человека и подавление непроизвольных движений. При его поражении развиваются разнообразные насильственные движения, в первую очередь, хореические гиперкинезы. Кроме этого, подкорковые структуры, страдающие при БГ, наряду с корой головного мозга принимают важное участие в формировании тонких механизмов памяти человека, его эмоциональных, психических и поведенческих реакций и тоже ответственны за интеллектуальную деятельность индивидуума. Поражение вышеуказанных анатомических структур при БГ приводит к развитию тех психических и когнитивных нарушений, о которых мы подробно говорили здесь.